Лечение диферелином рака простаты

Роль диферелина в гормональной терапии диссеминированного рака предстательной железы

Во многих странах мира рак предстательной железы (РПЖ) входит в число наиболее часто встречаемых онкологических заболеваний у мужчин. Эпидемиологические исследования РПЖ выявили существенные различия в заболеваемости среди различных популяций. За последние 10 лет заболеваемость РПЖ во многих странах увеличилась в 2 раза.

Самая высокая заболеваемость отмечена в США среди афроамериканцев (116 на 100 000 населения), самая низкая – в Китае, Индии и Японии (менее 10 на 100 000 населения) [9]. В ряде стран заболеваемость РПЖ выходит на 2–3–е место после рака легких и рака желудка, в США – на 1–е место. Смертность от РПЖ занимает 2–е место после рака легких.

В России РПЖ в структуре онкологической заболеваемости занимает 4–е место (5,4%) после новообразований трахеи, бронхов, легких – 24,5%, желудка – 12,7%, новообразований кожи – 8,6% (исключая меланому) и 1–e место в структуре онкоурологической заболеваемости у мужчин. По темпу прироста РПЖ занимает 1–е место, средний темп прироста составляет 5,68% в год.

Если в 1991 г. на 100 000 населения приходилось 8,81 больных РПЖ, то в 2000 г. – 14,09. Это связано со многими причинами, прежде всего следует отметить улучшение качества диагностики данного заболевания и увеличение продолжительности жизни мужчин (это в дальнейшем должно привести к еще большему увеличению заболеваемости).

В структуре основных причин смертности в России злокачественные новообразования занимают 3–е место – 13,8% (1–е – болезни системы кровообращения – 46,2%, 2–е – травмы и отравления). В 2000 г. от РПЖ умерли 6680 больных, при расчете на 100 000 населения этот показатель составляет 9,82 (в 1991 г. 4353 и 6,27 соответственно).

Абсолютное число заболевших РПЖ в 2000 г. в России составило 11 039 человек. Радикальное лечение РПЖ (радикальная простатэктомия, дистанционная лучевая терапия и брахитерапия) возможно только при локализованной форме заболевания, которая диагностируется у 33,7% больных [2].На момент постановки диагноза 2/3 опухолей предстательной железы являются локально–распространенными или генерализованными [2].

В 1941 г. Чарльз Хаггинс делает революционное открытие – нормальные и злокачественные клетки предстательной железы обладают гормональной зависимостью (Нобелевская премия, 1966 г.). Таким образом, генерализованная форма РПЖ становится первой неоперабельной опухолью в истории медицины, которая эффективно лечится консервативно.

На сегодняшний день существуют различные виды гормонотерапии. До конца 80–х годов XX века лечение III или IV стадии РПЖ сводилось к хирургической кастрации (билатеральная орхидэктомия) или к терапии эстрогенами. До настоящего времени в некоторых клиниках двусторонняя орхидэктомия является методом выбора при лечении генерализованного РПЖ.

Терапевтический эффект наступает быстро у 60–80% больных с прогрессирующим РПЖ, невысокая стоимость лечения и относительная техническая простота выполнения операции до сих пор кажутся заманчивыми. Однако на сегодняшний день данный метод не является «золотым» стандартом. Это связано со многими причинами.

Во–первых, хирургическая кастрация позволяет избавить организм только от 60% вырабатываемых андрогенов, во–вторых, гормонорезистентный РПЖ встречается в 15–30% случаев. Применение хирургической кастрации в данном случае является не только бессмысленной, но и вредной манипуляцией, так как пагубно отражается на качестве жизни пациентов и, как и любое хирургическое вмешательство, сопряжено с определенным риском послеоперационных осложнений [4].

После этой операции нельзя проводить интермиттирующую андрогенную блокаду, которая, по данным ряда авторов, позволяет дольше поддерживать гормоночувствительность опухоли, а значит, и терапевтический контроль над ней. Нельзя забывать и о феномене отмены антиандрогенной терапии, в результате чего может наступить клиническая ремиссия [3].

Метод эстрогенотерапии при распространенном РПЖ сравнительно дешев и достаточно высокоэффективен (объективный эффект отмечается у 70–80% больных). Однако по результатам много- численных исследований данный вид лечения приводит к большому числу побочных реакций и осложнений (инфаркт миокарда, тромбоэмболии, нарушения функций печени, желудочно–кишечного тракта, задержки жидкости в организме, гипертонии и др.), в то же время терапия эстрогенами уступает по эффективности современным методам андрогенной депривации [5,6].

Последние 10–15 лет гормонотерапия РПЖ претерпела существенные перемены. Это связано прежде всего с внедрением в клиническую практику новых фармакологических препаратов – синтетических аналогов гонадотропин–рилизинг–гормона(ГнРГ), блокаторов андрогенных рецепторов и др.

Прошло более 30 лет с тех пор, как проф. Эндрю Шалли (Нобелевская премия, 1975 г.) и его коллеги выделили и проанализировали декапептид гормона, высвобождающего гонадотропин. После выявления структуры ГнРГ были предприняты многочисленные попытки синтезировать сверхактивные аналоги естественного ГнРГ для применения в малых дозах при лечении заболеваний, вызванных недостатком естественного гормона.

Открытие антигонадального действия агонистов ГнРГ привело к появлению новых возможностей для достижения медикаментозной кастрации у больных с андрогено– или эстрогенозависимыми злокачественными опухолями. Появление на рынке пролонгированных форм препарата положительно сказалось на качестве жизни больных ввиду меньшей зависимости от медицинского обслуживания.

Применение аналогов ГнРГ при распространенном РПЖ может иметь два направления. Первое– это постоянное или прерывистое назначение препарата с лечебной целью (может использоваться как в режиме монотерапии, так и в сочетании с антиандрогенами). Второе направление – это оценка гормоночувствительности опухоли при использовании препарата на ранних этапах лечения.

Предлагаем ознакомиться  Метастазы в лимфоузлах – прогрессивные методы лечения

Положительная динамика в виде уменьшения дизурических явлений, объема предстательной железы, снижения уровня простатического специфического антигена(ПСА), уменьшения костного болевого синдрома после 3 месяцев лечения аналогами ГнРГ подтверждает чувствительность опухоли к проведению гормонального лечения (хирургическая кастрация или продолжение гор- монального лечения) [8].

При лечении препаратами группы синтетических аналогов ГнРГ в первые 10–14 дней усиливается секреция лютеинизирующего гормона, приводящая к повышению секреции тестостерона. Для профилактики синдрома вспышки рекомендуется принимать антиандрогенные препараты в течение 2 недель.Одним из наиболее эффективных и изученных препаратов из группы аналогов ГнРГ является Диферелин 3,75 мг (трипторелин) [7].

С апреля 2000 г. по март 2001 г. в ряде ведущих онкоурологических отделений г. Москвы проведено совместное исследование, сравнивающее по эффективности и переносимости хирургическую и медикаментозную кастрацию. Для достижения медикаментозной кастрации использовали Диферелин 3,75 мг. Препарат вводили внутримышечно 1 раз в ме- сяц в течение 3 мес.

https://www.youtube.com/watch?v=3wKr2Ijlvvg

Морфологическая верификация диагноза была проведена у всех пациентов методом трансректальной биопсии. Степень дифференцировки определена у 51 больного: у 18 – высокодифференцированная аденокарцинома, у 21 – умереннодифференцированная аденокарцинома, у 12 – низкодифференцированный рак. По шкале Глисона опухоли оценены у 43 пациентов:

Один пациент предъявлял жалобы на боли в поясничном отделе позвоночника, при этом признаков метастатического поражения поясничных позвонков на сцинтиграмме и рентгеновском снимке не выявлено.Ни один больной не получал специфического лечения по поводу РПЖ до включения в исследование.По методу лечения больные были разделены на две группы таким образом, что число пациентов, имеющих одну и ту же степень дифференцировки опухоли, было одинаково в обеих группах.

1–я группа – больные, подвергшиеся медикаментозной кастрации (29 человек). Диферелин 3,75 мг вводили внутримышечно 1 раз в 28 дней в течение 3 мес. Побочных реакций и осложнений непосредственно после введения препарата нами не отмечено. Для профилактики синдрома вспышки все пациенты, подвергаемые медикаментозной кастрации, получали антиандрогены в течение 2 недель, препараты назначали за 5 дней до инъекции Диферелина и в течение 10 дней после инъекции.

2–я группа – больные, подвергшиеся хирургической кастрации (29 человек). Хирургическая кастрация в объеме двусторонней орхиэктомии выполнялась по стандартной методике.

Из 1–й группы исключены из исследования 3 пациента: один после второй инъекции Диферелина 3,75 мг в связи с неявкой для контрольного осмотра и введения очередной инъекции препарата и двое больных после третьей инъекции Диферелина 3,75 мг при контрольных осмотрах – выявлено прогрессирование процесса, поставлен диагноз гормонрефрактерного РПЖ. Из 2–й группы исключено 2 больных в связи с прогрессированием процесса после хирургической кастрации.

До начала лечения боли в костях, требующие приема анальгетиков, в 1–й группе отмечали 19 пациентов, во 2–й – 23. Слабая дизурия в 1–й группе наблюдалась у 5 пациентов, выраженная – у 21, во 2–й – у 7 и 20 больных соответственно. Поллакиурия в 1–й группе больных отсутствовала у 9, была выраженной у 17, во 2–й – у 15 и 12 соответственно.

Уровень ПСА на 0–й день исследования, перед первой инъекцией Диферелина 3,75 мг (1–я группа), колебался от 12,10 до 654,10 нг/мл (в среднем 236,06 нг/мл), перед хирургической кастрацией (2–я группа) – от 11,40 до 545,30 нг/мл (в среднем 227,03 нг/мл).

Уровень тестостерона варьировал от 1,38 до 28,30 нг/мл (в среднем 12,75 нг/мл) в 1–й группе и от 1,53 до 39,7 нг/мл (в среднем 11,25 нг/мл) во 2–й группе.

При контрольном обследовании на 84–й день после начала лечения уровень ПСА в 1–й группе колебался от 1,3 до 120,3 нг/мл (в среднем 35,6 нг/мл), во 2–й группе – от 0,5 до 145 нг/мл (в среднем 36,7 нг/мл). Уровень тестостерона в 1–й группе варьировал от 0,1 до 7,4 нг/мл (в среднем 0,47 нг/мл), во 2–й группе – от 0,4 до 8,3 нг/мл (в среднем 0,53 нг/мл).

Из возможных нежелательных эффектов приливы в группе медикаментозной кастрации отмечены в 92% наблюдений, в группе хирургической кастрации – в 90% случаев, снижение или отсутствие либидо, частичная или полная импотенция наблюдались в 100% случаев как в 1–й, так и во 2–й группах. Местная реакция в месте введения диферелина не отмечена ни разу.

Данные о побочных эффектах представлены в таблице 1.После лечения боли в костях, требующие приема анальгетиков, в 1–й группе сохранились у 1 пациента, у 3 из 6 пациентов, ранее предъявлявших жалобы, боли полностью исчезли, во 2–й группе боли сохранились у 7 больных. По рентгенологическим данным отрицательной динамики костных метастазов не наблюдалось как в группе больных, подвергнутых медикаментозной кастрации, так и в группе больных, подвергнутых хирургической кастрации.

Слабо выраженная дизурия после лечения в 1–й группе выявлена у 21 пациента, сильно выраженная – у 5, во 2–й – у 21 и 6 соответственно. В 1–й группе поллакиурия отсутствовала у 18 пациентов, была слабо выраженной у 8, во 2–й – отсутствовала у 18, была слабо выраженной у 8 и осталась сильно выраженной у 1 больного.

Предлагаем ознакомиться  7 главных причин и 12 лучших методов лечения трещин на пальцах рук

Как видно из таблицы 2, нечувствительные к гормональному лечению опухоли предстательной железы выявлены у 4 больных (по 2 больных в каждой группе). Однако общее самочувствие и качество жизни больных в группе медикаментозной кастрации было гораздо выше.

Таким образом, исходя из данных литературы и собственного опыта, можно заключить, что при возможности проведения медикаментозной кастрации на первом этапе лечения генерализованного РПЖ использование хирургической кастрации не оправдано. Диферелин 3,75 мг является эффективным средством антиандрогенной терапии при распространенном РПЖ(частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,4% пациентов). Полученные данные сопоставимы с результатами хирургической кастрации (частичная ремиссия и стабилизация процесса наблюдались у 92,6% пациентов).

Побочные явления, возникающие в процессе терапии Диферелином 3,75 мг, не опасны для жизни, минимально воздействуют на качество жизни пациента. Диферелин 3,75 мг может быть рекомендован для лечения локально–распространенного и генерализованного РПЖ.

Использование синтетических аналогов ГнРГ в режиме монотерапии или в сочетании с андрогенами в качестве первой линии терапии позволяет оценить гормоночувствительность опухоли, что в дальнейшем позволит выбрать адекватную тактику последующей терапии.

1. Матвеев Б.П. и соавт. /Клиническая онкоурология под редакцией профессора Б.П. Матвеева, М., 2003.2. Чиссов В. И., Старинский В. В– Состояние онкологической помощи населению России в 2000 г. / Под ред. В. И. Чиссова и др. – М., 2001.3. Bruchovsky N., Kiotz L. H., Crook J. M. et al. // Renal, Bladder and Prostate Cancer / Eds K. H. Kurth et al.

– London, 1998.– P. 173–182.4. Charing C. R., Rumile J. S. // J. Urol. (Baltimore). – 1988. – Vol. 139. – P. 478A.5. Cox R. L., Cmwton E. D. // Ibid. – 1995. – Vol. 154. –P. 1991–1998.6. Harris A. L, Canlwel! B. M. // J. Clin. Oncol. – 1985. –Vol. 4. – P. 511–513.7. Pat–mar H., Phillips R. et al. // Lancet. – 1985. – Vol. 2. – P. 1201–1205.8. RubKben H.

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

Трипторелин (диферелин) в лечении рака предстательной железы

Введение в клиническую практику рутинного определения ПСА привело к увеличению частоты выявления ранних стадий рака предстательной железы. Однако у 16% пациентов при первичном обращении уже имеются отдаленные метастазы, а рак простаты занимает 2 место по смертности среди злокачественных опухолей.

В 1941 г.Huggins и Hodgesвыявили стимулирующее действие андрогенов на рост клеток рака простаты. С тех пор блокада поступления в кровь тестостерона, вырабатываемого яичками, путем хирургической или медикаментозной кастрации, стала стандартом первой линии терапии рака простаты, позволяющим добиться лечебного эффекта более чем у 80% больных.

До недавнего времени единственным методом блокады андрогенной стимуляции предстательной железы являлось удаление обоих яичек, клетки Лейдига которых вырабатывают до 95% тестостерона. Билатеральная орхиэктомия снижает уровень сывороточного тестостерона на 95% в течение 3 месяцев. Данный вид лечения имеет низкую себестоимость, однако, сопряжен с серьезной психологической травмой.

Гонадотропин рилизинг-гормон — (ЛГРГ) декапептид, вырабатываемый гипоталамусом, стимулирует продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликул — стимулирующего (ФСГ) гормонов гипофиза. ЛГ — белковый димер с молекулярной массой 28 кД, активирует выработку тестостерона клетками Лейдига яичек. Физиологическая продукция ЛГРГ является циклической.

Синтетические аналоги ЛГРГ способны воспроизвести данный феномен, вызывая гиперстимуляцию рецепторов ЛГРГ с последующей супрессией продукции ЛГ и ФСГ. При этом кастрационный уровень тестостерона достигается в течение 2-3 недель после начала лечения. Кроме того, они обладают прямым супрессивным действием на эпителий простаты.

Одним из хорошо исследованных и широко применяемых аналогов гонадотропин рилизинг-гормона, используемых для медикаментозной кастрации при раке предстательной железы, является Трипторелин (диферелин). Данный препарат производится во флаконах в виде порошка для приготовления суспензии для внутримышечного введения.

В фармакодинамических исследованиях микросферы трипторелина продемонстрировали удовлетворительную биодоступность [Klippel K.F. et al., 1999]. После инъекции препарата отмечается двухфазное повышение его концентрации в сыворотке крови. Первый пик (до 35,70 нг/мл) имеет место, в среднем, через 2,5 (от 1 до 3) часа, второй — через 4-6 недель после введения.

Средняя концентрация сывороточного трипторелина составляет 0,06±0,05 нг/мл и поддерживается на постоянном уровне в течение 28 дней [Bouchot O. et al., 1998]. При сроке лечения длительностью 6 месяцев не отмечено кумуляции трипторелина в сыворотке крови [Klippel K.F. et al., 1999].Трипторелин вызывает закономерные динамические изменения в питуитарно-тестикулярных взаимодействиях [Gonzalez-Barcena D. et al., 1989].

После введения препарата уровень ЛГ повышается, достигая максимальной концентрации через 60 минут. Повышенная концентрация ЛГ в сыворотке крови сохраняется в течение 2 часов и начинает снижаться на 2-е сутки после инъекции, достигая субнормальных значений. Уровень сывороточного тестостерона возрастает в течение 1 недели с последующим постепенным снижением до кастрационного уровня в течение 3-4 недель [Labrie F. et al., 1985].

Предлагаем ознакомиться  Проверенные временем старинные народные средства для удаления бородавок

Концентрация тестостерона менее 1,2 нг/мл сохраняется в течение, по крайней мере, 28 дней [Klippel K.F. et al., 1999]. Помимо этого введение трипторелина вызывает снижение сывороточного уровня ФСГ и пролактина. Уровень кортизола не изменяется [Seppelt U. et al., 1986]. Стимуляционные тесты с гонадотропин-рилизинг-гормоном и хорионическим гонадотропином подтвердили полную нечувствительность шишковидной железы к экзогенной стимуляции и, как следствие, надежное подавление экспрессии рецепторов ЛГ в яичках [Boccardo F. et al., 1987].

У больных, начавших лечение агонистами ЛГРГ, первичная гиперсекреция тестостерона (синдром «вспышки») вызывает усиление клинических проявлений рака предстательной железы (усиление костных болей и пр.). Для их подавления возможно применение эстрогенов или антиандрогенов перед введением агонистов ЛГРГ.

Трипторелин (диферелин) в лечении локализованного рака предстательной железы.Основными методами лечения локализованного рака предстательной железы являются радикальная простатэктомия и лучевая терапия. Результаты обоих подходов зависят от стадии рT и степени анаплазии опухоли. Пациенты с низкой градацией по Глисону имеют низкий риск смерти от прогрессирования опухолевого процесса, тогда как высокий балл по Глисону ассоциирован с высокой частотой рецидивов опухоли и смертностью, связанной с основным заболеванием, несмотря на проведение агрессивного лечения.

Этот факт является теоретическим обоснованием применения неоадъювантной гормонотерапии перед проведением радикального лечения у больных локализованным раком предстательной железы с высоким риском рецидива. Предполагается, что неоадъювантная терапия позволяет индуцировать раннюю регрессию первичной опухоли и воздействовать на микрометастазы.Haggman M. c соавт. (1993), Aus G. с соавт. (1994, 1998) проводили неоадъювантную гормонотерапию трипторелином 122 больным локализованным и местно-распространенным раком простаты (T1b-T3a)

в течение 3 месяцев до радикальной простатэктомии. В данном исследовании для подавления феномена вспышки в схему лечения был введен стероидный антиандроген — ципротерон-ацетат. Отмечено, что терапия трипторелином привела к достоверному уменьшению объема предстательной железы, уровня ПСА и концентрации сывороточного тестостерона, а также снижению частоты позитивных краев резекции по сравнению с больными, не получавшими неоадъювантной гормонотерапии.

В настоящее время не получено однозначных данных, свидетельствующих о том, что неоадъювантное лечение улучшает отдаленную безрецидивную и специфическую выживаемость после простатэктомии и лучевой терапии, однако достигнутые результаты отдельных авторов являются обнадеживающими, и вопрос требуют дальнейшего изучения.

Трипторелин (диферелин) в лечении местно-распространенного рака предстательной железы. В большом одноцентровом исследовании канадских урологов, включившем 115 больных, продемонстрирована эффективность комбинированного лечения местно-распространенного рака предстательной железы с включением трипторелина и флутамида.

Во всех случаях зарегистрирован местный лечебный эффект с исчезновением или снижением степени выраженности симптомов инфравезикальной обструкции и гидронефроза. Двухлетняя общая выживаемость составила 93,4%, безрецидивная — 91,2%. При сравнении 2-летних отдаленных результатов комбинированного лечения с включением трипторелина с монотерапией (орхиэктомия, эстрогены, дистанционная лучевая терапия) отмечено снижение частоты прогрессирования опухолевого процесса в первой группе по сравнению со второй в 3 раза (с 28,4% до 8,8%), а также уменьшение риска смерти от основного заболевания в 3,6 раза (с 22,2% до 6,6%).

На основании полученных результатов авторы заключают, что у больных местно-распространенным раком простаты без клинических признаков диссеминации опухолевого процесса комбинированное лечение с включением трипторелина обеспечивает более эффективный местный контроль и снижает частоту диссеминации опухолевого процесса [Dupont A., et al., 1993].

Трипторелин (диферелин) в лечении диссеминированного рака предстательной железы. В ряде исследований продемонстрирована эффективность трипторелина, применяемого в монорежиме, как первой линии гормонотерапии при диссеминированном раке предстательной железы. По данным разных авторов, частота объективных ответов на лечение среди пациентов, до этого не получавших гормональных препаратов, колеблется от 50% до 77% (таблица 1).

В большинстве серий наблюдений в течение одной недели после первой инъекции аналога ЛГРГ отмечается нарастание интенсивности болевого синдрома и ухудшение мочеиспускания. Через 7 дней наблюдается постепенная регрессия клинических проявлений опухоли. С целью подавления клинических симптомов транзиторной гиперандрогенемии, возникающей в течение первых дней после инъекции трипторелина, необходимо назначение антиандрогенов.

Таблица 1 Эффективность монотерапии трипторелином как первой линии гормонотерапии диссеминированного рака простаты

Отзывы

Встречаются как положительные, так и отрицательные отзывы о применении лекарства «Диферелин». Уколы этим препаратом оказывают разное воздействие на пациентов.

Многие женщины хоть и отмечают выраженный терапевтический эффект при исцелении миомы и других заболеваний, однако жалуются на побочные эффекты, которые тяжело переносились ими в процессе лечения: набор веса, приливы, раздражительность, усталость.

При этом все пациентки сходятся на том, что нелегкое испытание медикаментозной терапией все же предпочтительнее полостного хирургического вмешательства.

При лечении рака простаты и других патологий у мужчин также возникают противоречивые отзывы о действии лекарства «Диферелин».

Цена препарата многим кажется приемлемой, способ применения тоже не вызывает нареканий, а о его эффективности и вовсе слагаются хвалебные оды, ведь он не только убирает само новообразование, но и устраняет метастазы в костях.

Однако имеются и негативные отзывы о медикаменте «Диферелин», обусловленные двумя основными причинами: низкой результативностью лекарства в отдельных конкретных случаях и побочными эффектами, которые тяжело переносятся некоторыми пациентами и вынуждают их прекращать терапию или полностью выпадать из обычного ритма жизни.

Оцените статью
Современная помощь
Adblock detector